作者：医院神经内科张广慧，何明利
世界卫生组织(WHO)调查结果显示，脑卒中年发患者数为万，我国脑卒中发病率农村为/10万，城市为/10万，并以8.7％的年增长速率攀升。脑卒中已成为人类主要的致残原因，其不仅给患者带来极大危害，也给家庭和社会带来沉重的经济负担。据统计，缺血性脑卒中是最常见的脑卒中类型，占全部脑卒中的0.60~0.80。因此，缺血性脑卒中的预防有着重大的社会学和经济学意义。高血压是缺血性脑卒中的持续、独立的强预测因素。
研究证实，降压治疗可显著降低脑卒中风险，每减少5mmHg(1mmHg=O.kPa)的舒张压(DBP)和每减少10mmHg的收缩压(SBP)，脑卒中的风险都会降低30％~40％。可见，虽然脑卒中具有极大的危害性，但通过积极有效的降压治疗，相当数量的脑卒中是可以预防的。
一、血压变异性的提出
以前研究高血压对脑血管病的危险性及降压治疗的获益都是基于通常血压基础之上的，认为正确测量诊室血压可代表较长一段时间的平均血压，它是决定其负面作用的最重要的血压成分，因此所有指南述及降压治疗方面的建议都是基于观测这种计量血压方法。
近年来一系列研究对传统的血压观测方法提出了质疑。研究采用24h动态血压监测(ABPM)法研究发现，那些在所谓血压得到良好控制的患者中，约有50％的患者的动态SBP和DBP仍高于正常，尤其是在醒后的第2小时，上述比例高达62％，说明大量接受治疗的高血压患者，其清晨期血压仍然高于正常水平，至少半数诊室血压得到控制的患者，其清晨期血压并未得到控制。例接受稳定的降压治疗的患者在清晨和夜间采用自测法监测血压，结果显示61％的患者貌似血压控制良好(诊室血压/90mmHg)，但其清晨血压仍然高于/85mmHg。以上结果说明，诊室血压的控制不代表24h整体血压的控制。
事实上，正常人的血压是波动性的，早在年Millar-Craig等通过动脉内插管监测血压技术证实了血压昼夜节律的存在。近年来随着计算机技术的发展，人们得以用动态血压临护仪观察血压变异这一临床现象：血压在夜间睡眠期间降至最低水平，晨醒后血压迅速上升，并在此后的数小时内维持较高的水平。正常血压的波动受内在因素（如神经体液）、外在因素（如物理活动、睡眠剥夺或睡眠质量、进食钠盐量）、自主神经等的影响，而且，个体行为因素(精神活动、情绪状态)和生活方式因素(饮酒、吸烟)也影响血压的自然节律。
年。Lancet杂志发表了一篇综述，提出诊室血压的局限性，以及血压的不稳定性和变异性与心脑血管事件密切相关嘲，由此引发了人们对血压变异性(BPV)的高度重视。BPV是指在一定时间内血压波动的程度。它分为短时BPV和长时BPV，前者包括数分钟间变异、数小时间变异，后者包括数日间变异和数周间变异。有多种方法对BPV进行量化，其中24h不同时间多次血压读数的标准差应用最为广泛。因标准差受平均血压的影响，可采用经血压水平校正后的变异系数即标准差/平均血压表示BPV。进行第2次校正衍生出独立于血压水平的变异系数即标准差/平均血压X（X值是血压水平与标准差之间的关系指数，可通过曲线拟合法估计，不同人群中X值不同）和两个相邻血压读数绝对差的平均值、精密度等表示。
二、血压变异性与脑卒中的关系
BPV增大与高血压靶器官损害发生率及其严重程度密切相关。在BPV较大的患者，由于血压波动过大，使血压对血管壁的切力发生变化，增加血管内膜的创伤作用，改变血管结构，导致血管平滑肌细胞增加，从而促进血管壁纤维化及动脉硬化的形成；同时BPV增大时，血压波动明显，组织灌注时高时低，夜间血压不能相应下降及晨起血压高峰都是增加脑卒中发生的危险因素。去窦弓神经大鼠模型实验证实，BPV对心肌损伤、肾脏损害、主动脉肥厚等靶器官损伤具有独立于血压水平的影响，BPV与靶器官损伤的相关系数达0.6以上，而血压水平与靶器官损伤的相关系数仅为约0.3。
最近另一项来自11个群体涉及例患者的研究发现，高的ABPM与心血管总死亡率密切相关，ABPM还与高敏C反应蛋白的增高有关。国内余传庆等研究发现，缺血性脑血管病患者中，脑动脉狭窄与平均血压标准差、收缩压变异系数独立相关，动脉BPV是缺血性脑血管病患者颅内外狭窄的独立危险因素，但与狭窄的分布模式无相关性。黄庆晖等也发现，SBPV是颈动脉斑块形成的关键危险因素。
英国短暂性脑缺血发作研究组(UK-TIA)通过对例近期TIA及缺血性卒中患者的研究发现，随诊间SBP变异也能够强烈预测卒中风险，随诊间SBP变异是独立于平均SBP之外的脑卒中强预测因子。斯堪迪纳维亚心脏终点试验血压降低组(ASCOT—BPLA)的回顾性分析结果显示，同次随访和24h的收缩压变异(SBPV)都是心血管事件的危险因素，而5年的随访问BPV则是最强的卒中事件危险因素，这种效应在卒中一级预防和二级预防中都是成立的，提示SBPV比平均SBP更能预测卒中事件，SBPV越大，卒中风险越高。而且，通过ABPM研究发现，夜间SBPV比日间SBPV对终末器官的损害更大。以上研究表明，BPV，尤其是长时SBPV是脑卒中和心血管事件的独立危险因素。另一项针对老年人(70～82岁)的PROSPER研究发现在高龄高危人群，舒张压BPV(DBPV)与血管事件和死亡率的关系更为密切。
对于某些特殊人群，如透析患者，BPV同样与心脑血管事件相关。与其他人群相比，血液透析患者的随诊间BPV特别高，而且是心脑血管事件的主要危险因素。Dilorio等通过对血液透析患者的研究发现，透析中的BPV也是心脑血管死亡事件的预测因素。提示血液透析患者的血压管理应考虑对BPV的影响，BPV可作为血透患者预后指标之一。
三、不同降压药物对血压变异性的影响
年的高血压和降脂治疗预防心脏病发作(ALLHAT)研究纳入了高危患者，发现氨氯地平组个体间血压变异显著低于血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和利尿剂组；年，一项发表在Lancet杂志上的关于比较钙通道阻滞剂(CCB)、袢利尿剂、ACEI、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)以及β-受体阻断剂等降压药物对SBPV影响的随机对照研究的荟萃分析显示。CCB和袢利尿剂可降低个体间SBP变异度，相反，ACEI、ARB和β-受体阻断剂却可以升高个体间SBPV；与安慰剂相比，CCB在降低个体间SBPV、降低卒中风险方面最为有效，而几种药物在降低平均SBP方面无明显差别。
ASCOT-BPLA研究比较了氨氯地平和阿替洛尔降压作用及对BPV的影响。发现氨氯地平组总体SBPV比阿替洛尔组低。且这种结果主要是由于氨氯地平组更能有效降低个体间随诊BPV，虽然氨氯地平也能有效减低单次随诊BPV和24hSBPV，通过分析基线血压的变化，发现氨氯地平有效降低BPV，使卒中风险下降达23％，而阿替洛尔则增加BPV，校正平均SBP后氨氯地平对卒中的获益减少，校正SBPV后其获益作用消失，提示在平均血压均得到控制的情况下，CCB对卒中的获益可能是通过降低BPV来实现的。英国医学研究委员会(MRC)对阿替洛尔和利尿剂对BPV的作用进行了对比，阿替洛尔组总体SBPV和随诊间SBPV均较利尿剂和安慰剂组高，相应的，其卒中风险也较其他2组高，CCB及β-受体阻断剂对BPV的不同影响决定了他们对卒中风险的不同。
β-受体阻断剂阿替洛尔虽然能够降低平均血压，但却升高BPV，进而增加卒中风险，那么，是不是所有的β-受体阻滞剂都是如此呢，最近的一项荟萃分析研究发现，β-受体阻断剂组BPV较非选择性β-受体阻断剂组对BPV的影响更小，且其卒中风险更低。提示选择性的β-受体阻断剂在降低卒中风险方面更有优势。但是，年的一项研究发现，对于轻、中度高血压患者，CCB与β-受体阻断剂对随诊间BPV的影响差别并不大，研究对象选择的不同或许可以解释研究结果的差异，但CCB及β-受体阻断剂对BPV影响仍需更深入的研究。
以上为单药治疗对BPV的影响，Webb和Rothwell通过荟萃分析研究了联合用药的结果，发现CCB联合小剂量利尿剂能够更好的降低SBPV，与其他类药物联合应用虽然可降低平均SBP，但对BPV却没有影响；另外，随着CCB剂量的增加，BPV也相应下降，但BPV却随着β-受体阻断剂剂量的增加而升高，此项研究提示降压药物对BPV的影响呈剂量依赖性，联合用药可能更佳。
有关药物影响BPV的机制，目前尚未形成明确的学术观点。有限的研究发现，年龄和较高的动态血压水平与BPV的增高有关，而且是影响长时与短时BPV的独立危险因素；韩国的Shin等对BPV的影响因素进行了分析，发现随诊间BPV与年龄，女性，心血管危险因素（如高血压病，低肾小球率过滤、高血糖、高血脂）密切相关。Zhang等研究比较了坎地沙坦、吲达帕胺缓释片、氨氯地平对BPV的影响，发现在3个月的治疗中，3种药物的降压效果基本相同。但只有吲达帕胺缓释剂、氨氯地平具有显著降低BPV的作用，影响BPV的因素有年龄、平均血压以及心率变异度，氨氯地平降低BPV与其降压、减低心率变异度有关，而吲达帕胺缓释剂降低BPV只与其降低夜间心率变异度有关，故降压药物可能是通过降低血压或改善交感神经功能来实现BPV的降低。
另据报道，一氧化氮合成酶(eNOS)多态单倍型基因T-C和GT可能与高血压患者增高的SBPV和DBPV有关，敲除了eNOS基因的小鼠BPV显著升高，而CCB药物氨氯地平可增加血管内皮细胞一氧化氮的合成例，这或许可解释为何CCB药物可降低BPV。Dabire等指出，动脉硬化可能会增加自发性高血压大鼠的BPV，大鼠去窦弓神经后可在不影响平均血压的情况下导致BPV的显著增加，并且加速动脉硬化，但目前尚未知晓降压药物是否可通过减轻动脉硬化或稳定降压反射而降低BPV。综上述，目前尚未阐明高血压患者BPV升高的具体原因、降压药物降低BPV的确切机制有待进一步揭示。
四、有效降低血压变异性的方法
传统的诊室血压并不能代表及反映患者24h或较长时间段内的血压状况，尤其是对高血压患者，其BPV随血压的升高而增加，因此，改进和加强血压的监测是十分重要的。随着现代血压监测设备的不断发展和完善，使得监测血压变得简便易行，患者可以在家中随时进行血压测量。对于短时BPV，可通过24hABPM来实现，对于长时BPV的监测，年7月欧洲高血压协会公布的新的《家庭自测血压指南》推荐家庭自测血压作为长时BPV的监测手段，指南对测量血压的设备、动作规范做出了明确要求。
由于各种降压药物对BPV的作用不同，因此选择合适的降压药对降低BPV、更有效地预防脑卒中具有十分重要的意义。选用能同时降低通常血压水平和变异性的降压药物，不但能有效减少心脑血管事件的发生，还可以在很大程度上降低监测BPV所带来的负担。收缩期高血压患者联合治疗避免心血管事件的研究也发现氨氯地平联合方案降压更平稳，且低血压发生率更低，故现有证据中，CCB类药物氨氯地平有效改善BPV的证据最为充分，减少BPV的幅度也最大，有望成为改善BPV的一线降压药物。其次，利尿剂在降低BPV方面也有一定的作用，但仍缺乏足够的证据，需进一步研究。另外，增加药物剂量、联合用药也是一种可供参考的降低BPV的策略。
虽然平均血压是卒中事件强有力的危险因素，但是近来研究提示血压平均值并不能完全解释降压治疗带来的获益。人们不能仅仅满足于降低平均血压或通常血压监测所获得的血压值，一系列的研究发现BPV是独立于平均SBP之外的脑卒中的独立危险因素，有望成为未来高血压治疗方面的另一靶点，在高血压的临床治疗中要加强血压的监测，以更好地了解患者的BPV，并评估降压药物的降压效果及其对BPV的影响，抗高血压治疗策略中应重视血压短时及长时变异性，能够持续稳定降压、既能降低平均血压又能降低BPV的药物是较为理想的，至少药物应不影响BPV，钙离子拮抗剂及其联合用药方案是一个可供选择的方法。
然而，BPV的研究目前尚处于初始阶段，很多问题仍未阐明，如BPV的正常范围尚未确定，目前没有统一、确定的衡量BPV的方法，短时和长时变异发生的确切机制、降压药物降低BPV的机制仍不清楚。除eNOS基因外，BPV与其他基因的关系、非降压类药物及非药物干预治疗对BPV的影响、开发新的、能更加有效地降低BPV的药物或许是以后预防心脑血管疾病研究的热点。
来源：中华神经医学杂志年7月第13卷第7期
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