美国Friedberg教授在BLOOD杂志上发文，全面阐述了双打击淋巴瘤的诊断与治疗。
病例153岁男性，左臀痛2个月，MRI显示8×7×7cm的强化病变，累及左髂翼、髋臼、耻骨。胸腹盆腔CT见左锁骨上和右肺门淋巴结增大，T11可见透光区。活检见低分化、多形性浸润性、大的恶性细胞，大片坏死。组化证实CD20和CD79a阳性，符合弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），IVA。风险因素包括高分期、高LDH和结外疾病，PS正常，属高中危。进一步组化分析见BCL-6、BCL-2和MYC阳性，CD10、CD30、MUM1和EBER阴性，Ki-67为50%，提示生发中心来源和双打击表型，予利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔吡星+长春新碱+强的松（RCHOP）治疗，后FISH证实MYC重排，BCL-6重排，t（14；18）BCL-2重排，符合三打击淋巴瘤。
病例263岁男性表现为进行性疲劳和右肩痛，MRI见骨髓信号异常，活检并行稳定治疗，病理见恶性淋巴样细胞伴过度坏死，CD20、CD10、MYC和BCL-2阳性，FISH显示MYC和BCL-2重排。PET/CT证实右上肢高代谢大肿瘤，多处骨及肌肉受累，胃和肾累及。LDH高于正常，PS为1，符合进展期高级别B细胞淋巴瘤伴MYC和BCL-2重排，高危。给予DA-R-EPOCH治疗（利妥昔单抗、依托泊甙、环磷酰胺、多柔吡星、长春新碱、强的松），第3周期行腰穿鞘内注射甲氨喋呤预防脑转移，CSF见大淋巴样细胞，核浆比增加，染色质细，空泡，流式检查证实细胞为克隆性，符合CNS累及。
MYC相关淋巴瘤C-MYC基因为原癌基因，位于8q24，在增殖和生长中发挥作用，正常生理条件下C-MYC蛋白低水平表达，诱导凋亡，插入性突变、扩增和染色体易位致C-MYC蛋白过表达，恶性转化细胞，C-MYC基因与免疫球蛋白基因易位是伯基特淋巴瘤（BL）的遗传学标志，为诊断所必需。
DLBCL在西方很常见，2/3患者采用标准免疫化学治疗可治愈，不过该病具有明显异质性，预后评分可良好分层。细胞起源研究显示至少有三种DLBCL亚类：活化的B细胞（ABC）、生发中心B细胞（GCB）和原发纵膈B细胞，三者不仅各有独特的分子表型，预后也有所差异。
1/3的DLBCL有C-MYC蛋白表达增加，提示MYC可能是重要的转化事件。有研究采用免疫组化评估MYC蛋白，21%-29%病例高表达MYC和BCL-2，这类患者标准治疗后的总生存差，因此将MYC和BCL-2蛋白阳性命名为双表达表型（表1）。
表1MYC相关疾病
IELSG对例接受R-CHOP治疗的DLBCL患者进行基因表达分析，双表达DLBCL在GCB和ABC中均可见，均提示预后不良；2个德国DLBCL研究显示细胞起源不能确定预后亚组，而双表达MYC和BCL2具有不良预后作用，存在BCL-2重排明显影响C-MYC阳性疾病的结局，二者同时发生易位时预后尤其差，即便给予R-CHOP治疗。
年WHO新增了高级别B细胞淋巴瘤伴MYC和BCL-2或BCL-6易位这一分类，更多称双打击淋巴瘤或三打击淋巴瘤（图1和表1），数据显示62%为MYC和BCL-2易位，18%为MYC和BCL-6易位，余为三打击淋巴瘤；MYC的易位对象也会影响治疗结果，期中与免疫球蛋白基因易位的生存预后最差。
图1WHO淋巴瘤新分类。不考虑形态学，如果MYC和BCL-2重排/BCL-6重排，称作高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）伴MYC和BCL-2和/BCL-6重排
本文主要涉及双打击淋巴瘤，累及MYC和BCL-2，指导累及BCL-6和三打击淋巴瘤治疗的数据有限，治疗参照累及BCL-2的双打击淋巴瘤。此外文中所述双打击淋巴瘤需FISH证实易位，而不是免疫组化提示的MYC蛋白表达增加（图2）。
图2MYC和DLBCL，大约1/3DLBCL免疫组化为MYC和BCL-2阳性（双表达），多数发生于ABC亚类。新的WHO分类高级别B细胞淋巴瘤伴MYC和BCL-2和/BCL-6重排通常落入双表达组，多在GCB组，形态学上还包括伯基特样淋巴瘤
哪些淋巴瘤应评估为双打击？Friedberg教授所在中心新诊断的侵袭性大B细胞淋巴瘤都进行FISH检查MYC和BCL-2易位，WHO强调目前尚无共识涉及哪些大B细胞淋巴瘤应进行这类检查。所有病例均行检查无疑会增加诊断费用，增加实验室负担，因此可考虑限制标准，包括GCB亚型、高度增殖、和/表达MYC蛋白者，但这些检查均有限制条件，因此还是推荐有条件全部进行FISH检查。
除了新发疾病，双打击淋巴瘤还可发生于惰性淋巴瘤的转化，特别是t（14；18）滤泡淋巴瘤获得MYC易位后。研究显示大约21%转化的滤泡淋巴瘤为双打击淋巴瘤，因此此类患者FISH检查MYC重排非常重要。
如何评估双打击淋巴瘤？双打击淋巴瘤分期检查包括基线PET/CT、骨髓穿刺及活检和LDH、肝肾功、HIV、HBV、心功能。MYC重排淋巴瘤发生CNS累及风险明显增高，因此推荐基线腰穿和CSF检查，只有早期疾病、老年脆弱的患者例外。CSF应行流式细胞学检查，增加敏感性，较少进行常规头部影像学检查，除非存在神经学症状或CSF阳性。
如何治疗新发双打击淋巴瘤？双打击淋巴瘤采用传统RCHOP治疗结果很差，目前亦无相关前瞻性研究，明确的是R-CHOP作为诱导治疗并不充分，大部分患者标准治疗后出现疾病进展。因为MYC重排亦存在于BL，而BL给予更侵袭性的化疗时结果良好，因此几个小组倡导双打击DLBCL进行“伯基特样”治疗。
CODOX-M/IVAC（环磷酰胺、长春新碱、多柔吡星、甲氨喋呤、异环磷酰胺、依托泊甙、阿糖胞苷）用于治疗儿科BL。早期研究显示该方案对双打击淋巴瘤无长期治疗反应，但在一项回顾性研究中双打击淋巴瘤患者先予以CODOX-M/IVAC，再予高剂量治疗和自体干细胞移植（ASCT）作为巩固治疗，看起来结果优于历史对照，但只有44%的患者2年时仍保持缓解，41%早期进展，SWOG研究的亚组分析也证实这一结论。
一项回顾性研究的荟萃分析显示采用R-CHOP、DA-R-EPOCH、HyperCVAD/MA和CODOX-M/IVAC治疗双打击淋巴瘤，DA-R-EPOCH方案的反应率最高，强化诱导治疗能改善PFS和OS，LDH低和早期疾病结果优异。MDAnderson发表的研究结果与之类似，CNS累及13%，骨髓受累和PS差者预后更差，R-CHOP、R-EPOCH和R-HyperCVAD/MA2年无事件生存分别为25%、67%和32%。
许多回顾性研究显示双打击淋巴瘤与老龄相关，因此CODOX-M/IVAC和HyperCVAD/MA方案耐受性差。有研究证实R-EPOCH在老年人耐受性好，总反应率高，迟发复发率低，不过需要前瞻性随机研究证实R-EPOCH治疗双打击淋巴瘤优于R-CHOP。徳国一项年轻高危侵袭性B细胞淋巴瘤采用R-CHOEP-14治疗的无事件生存与R-EPOCH相似。
目前Friedberg教授多采用DA-R-EPOCH治疗双打击淋巴瘤，其耐受性较好，＜80岁患者结果也优于历史对照，另加用4次鞘内甲氨喋呤作为CNS预防，特别是有结外疾病、高LDH或其它CNS风险因素时。对有CNS累及者置入脑室储存槽以进行更强的鞘内治疗，使用包括高剂量甲氨喋呤和阿糖胞苷在内的更具侵袭性的全身治疗。如果CNS受累获得缓解，应采用ASCT巩固治疗。
对年龄＞80岁、脆弱老人或心功不全者不宜R-EPOCH治疗，此时应个体化治疗，可以是miniRCHOP或是RCGOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、吉西他滨、长春新碱、强的松）。对小部分局限期双打击DLBCL，LDH正常且无其它风险因素时，给予R-CHOP＋放疗作为治疗。
美国国家临床研究网计划对双表达淋巴瘤患者进行随机研究，DA-R-EPOCH方案为治疗基础，用以证实DA-R-EPOCH方案作为双打击淋巴瘤为恰当的诱导治疗。
如何治疗滤泡淋巴瘤转化的双打击淋巴瘤？滤泡淋巴瘤组织学转化后获得MYC易位发生双打击淋巴瘤并不少见，没有临床研究指导这类患者的治疗，患者多为老年，之前接受过很多治疗。对未使用过蒽环类药物的患者，可考虑DA-R-EPOCH方案，对使用过蒽环类药物者，可考虑挽救性淋巴瘤方案治疗后行ASCT。有研究显示即便是使用利妥昔单抗，ASCT治疗转化淋巴瘤也有获益，但对双打击转化淋巴瘤的获益并不清楚。
复发双打击淋巴瘤与新药复发侵袭性淋巴瘤的标准治愈性治疗是先采用非交叉耐药挽救性治疗后行高剂量治疗和ASCT巩固治疗，有研究提示对MYC重排淋巴瘤此治疗方案结果并不好。对于强诱导化疗仍继续进展的疾病，建议参加新药的临床研究。治疗双打击DLBCL有前景的新药包括BCL-2小分子抑制剂，如venetoclax；布罗莫结构域是保守蛋白区域，抑制后可损坏MYC驱动的转录网络，减少淋巴瘤生长，小分子JQ1通过抑制布罗莫结构域和BET蛋白抑制C-MYC表达；有研究证实venetoclax联合JQ1具有协同作用；抗CD19的CAR-T细胞对难治性DLBCL也有治疗活性，对难治性双打击淋巴瘤也极具前景，目前Friedberg教授对合适的患者会优选CAR-T细胞治疗。
总结病例1为三打击淋巴瘤，回顾性研究提示侵袭性诱导治疗有获益，因此，Friedberg教授建议患者采用DA-R-EPOCH进行后续治疗，共6周期诱导治疗。若CSF检查阴性只需行鞘内甲氨喋呤4次预防治疗，治疗完成后行PET/CT重新分期，假若获得完全缓解，无需巩固治疗或移植。由于高危骨损害风险，应骨科治疗保证肢体稳定性。最后还要考虑放疗作为巩固治疗，因为大包块和局部复发的可能。
病例2患者起始行DA-R-EPOCH诱导治疗正确，该患基线CNS评分高，CSF中存在恶性细胞，总体预后差。因为CSF阳性，行脑和脊髓MRI检查，予以多次鞘内治疗，以尽快获得CSF阴性。DA-R-EPOCH并不能充分穿透CNS，这种情况的治疗数据并不充分。Friedberg教授会采用高剂量甲氨喋呤与阿糖胞苷交替，同时联合DA-R-EPOCH方案，并考虑高剂量治疗和ASCT。
医脉通编译自：HowItreatdouble-hitlymphoma
医脉通血液科
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